유전성 대사 질환
메틸말론산증(Methylmalonic Acidemia) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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개요메틸말론산혈증은 발린(valine), 이소류신(isoleucine), 메치오닌(methionine), 트레오닌(threonine)과 같은 아미노산의 대사에 관여하는 methylmalonyl-CoA mutase나 methylmalonyl-CoA epimerase 효소의 일부 혹은 완전 결핍으로 인해 나타납니다. 메틸말론산혈증의 발병은 초기 신생아기 때부터 성인에 이르기까지 다양합니다. 메틸말론산혈증의 증상은 감염질환을 앓고 있거나 스트레스가 높은 경우 대사 작용이 저하되면서 나타날 수 있습니다. 메틸말론산혈증은 50,000~100,000명 중 한 명의 비율로 발병한다고 보고되어 있으며, 상염색체 열성유전을 합니다.
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메틸말론산혈증 유형 | 메틸말론산 농축 | ||
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소변 | 혈장 | 뇌척수액 | |
신생아형신생아형 (비타민 B12 반응형) |
1000-10,000mmol/mol Cr | 100-1000uM | 혈장보다 상승됨 |
유아형 (비타민 B12 비반응형) |
수십개-수백개mmol-mol Cr | 5-100uM | ND |
양성/어른형 | 10-100mmol-mol Cr | 100uM | ND |
정상 | <4mmol/mol Cr | >0.27uM | 0.59uM |
생화학적 검사
질량분석법(mass spectrometry), 유기화합물 혼합체 분석법(gas-liquid chromatography)을 이용한 화학물질들의 검사(3-hydroxypropionate, 2-methycitrate, tiglylglycine)
- 동맥혈, 정맥혈 가스 분석에서의 케톤과 lactate의 과도한 증가
- 고암모니아혈증
- 혈장 아미노산 분석에서 확인한 glycine의 농축의 증가
- 혈장 propionylcarnitine농축의 증가, 선천성대사이상검사에서의 C4-dicarboxylic 혹은, methylmalonic, succinyl-carnitine등의 다양한 대사물질의 증가
산전검사
산전 진단 시 DNA분석을 이용하여 메틸말론산혈증과 관련된 MUT, MMAA, MMAB 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 이때 사용되는 태아 세포는 산모의 양수를 천자하거나, 융모막을 천자하여 검사할 수 있습니다. 융모막 검사는 임신 10-12주가 가장 적절하고, 양수검사는 임신 15-18주가 가장 적절합니다. 양수 천자나 융모막 천자로 얻은 배양된 태아 세포로 효소 분석 또한 가능합니다.
분자유전학적 검사
메틸말론산혈증은 상염색체 열성유전입니다. 메틸말론산혈증은 MUT, MMAA, MMAB, MCEE, 그리고 MMADHC 유전자의 돌연변이에 의해 발생됩니다. 산전 진단을 위해서는 효소 분석이나 융모막이나 양수에서 얻은 태아세포를 이용하여 검사 할 수 있습니다.
유전자 유형 | 메틸말론산혈증에서 유전자 돌연변이 확률 |
검사방법 | 발견된 돌연변이 | 검사방법으로 발견될 확률 |
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MUT | 60% | Seqence analysis | 염기변이 | 95% |
Deletion, duplication analysis | 엑손(EXON)과 유전자 결손 | Unknown | ||
target mutation analysis | 스페인계 사람들에서 발견됨 | 스페인계 사람들에서 발견됨 | ||
MMAA | 25% | Seqence analysis | 염기변이 | 98% |
Deletion, duplication analysis | 엑손(EXON)과 유전자 결손 | Unknown | ||
MMAB | 12% | Seqence analysis | 염기변이 | Unknown |
Deletion, duplication analysis | 엑손(EXON)과 유전자 결손 | Unknown | ||
MCEE | Unknown | Seqence analysis | 염기변이 | Unknown |
MMADHC | Unknown | Seqence analysis | 염기변이 | Unknown |
치료
급성기 치료
급성기 메틸말론산혈증 증상을 완화시키기 위해서 다음과 같은 관리가 필요합니다.
- 충분한 체액보충, 산염기 균형, 단백질섭취 제한, 고농축 수액을 사용한 고칼로리 제공, 전해질, 암모니아, 정맥혈, 동맥혈 가스분석, 소변량 확인
- carnitine 제공, 장내 균으로부터 생성되는 propiogenic을 감소시키기 위한 neomycin, metronidazole 항생제 투여, 필요시 위장간 튜브 삽입, 감염관리 및 치료
- 급성 고암모니아혈증의 치료가 필요할 경우 간 또는, 신장 이식을 고려 할 수 있습니다.
식이요법
저단백질, 고칼로리 식이요법이 필요합니다. 필수 단백질은 정상적으로 성장하는데 필요한 정도로만 섭취하고, 과도한 아미노산 함유 식이는 반드시 피해야 합니다. 신생아는 아미노산이 함유되지 않은 분유를 사용합니다. 아동이 성장하게 되면 나이, 몸무게, 혈장 아미노산 수치에 따라 단백질의 양을 증가 시킬 수 있습니다.
하이드록시 코발라민(hydroxocobalamin, 비타민 B12 전구물질)
비타민 B12에 반응하는 유형에서는 일반적으로 매일 1.0mg을 투약하는 것이 필요합니다. 하이드록시 코발라민 투약 요법은 환자의 나이, 몸무게 등에 따라서 조금씩 달라질 수 있습니다.
L-카르니틴(L-carnitine)
L-카르니틴의 용량은 50-100㎎/㎏/day 부터 300㎎/㎏/day까지 복용할 수 있습니다. 카르니틴은 propionylcarnitine의 배출을 도와줍니다.
관련 사이트
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
http://www.kcmd.or.kr (가족모임)