개요 

비케톤성 고글라이신혈증은 신생아의 글라이신의 대사과정에서 글라이신 절단 효소 활동의 결핍과 함께 과다한 글라이신이 뇌를 포함한 신체에 축적되어 나타나는 유전질환입니다. 비케톤성 고글라이신혈증은 주로 신생아기에 나타나며, 85%는 심각한 유형이고, 15%는  경한 유형으로 나타납니다. 영유아시기에는 50%에서 심각한 유형이, 50%에서 경미한 유형으로 나타납니다. 신생아 유형은 생후 몇 시간이내에 진행성 무기력, 근긴장 저하, 그리고 무호흡을 유발하는 근간대성 경련이 나타나고, 사망에 이를 수 있습니다. 생존한 신생아는 인지장애, 발작 증상이 나타날 수 있습니다. 영유아기 유형은 근긴장성 저하, 발달지연, 그리고 경련증상이 나타납니다. 그 밖에, 비정형화된 유형은 신생아 후발시기부터 성인기까지 다양하게 나타날 수 있으며, 늦게 발병됨에도 불구하고 빠른 속도로 진행되어 악화될 수 있습니다.

비케톤성 고글라이신혈증은 혈액이나 뇌척수액에서 글라이신 농도가 상승되었을 때 의심해 볼 수 있습니다. 진단을 위한 효소 검사는 간조직을 생검하여 글라이신 분할 효소(GCS)를 측정하여 확인할 수 있습니다. 비케톤성 고글라이신혈증의 환자에서는 효소 활동이 저하되었거나 완전히 소실되어 있습니다.

비케톤성 고글라이신혈증의 원인 유전자는 3가지가 있는데, GLDC, AMT, 그리고 GCSH입니다. 효소검사로 증명된 비케톤성 고글라이신혈증의 약 5%는 이 세 가지의 유전자에서 확인되지 않고, 비케톤성 고글라이신혈증 증상도 매우 다양하게 나타날 수 있습니다. 

비케톤성 고글라이신혈증 환자의 치료를 위해서 벤조산 나트륨(sodium benzonate)을 사용하여 글라이신의 혈장 농축을 감소시키고, N-메틸-D 아스파르트산염(N-methyl-D-aspartate)수용체의  길항제를 사용하여 경련증상을 완화시킬 수 있습니다.

또한,혈장 카르니틴 농도를 지속적으로 평가하여 필요시 카르니틴을 공급하는 것이 중요합니다. 그 밖에 항경련제 제제 혹은 경련조절을 위한 케톤식이, 수유문제를 해결하기 위한 위장관 삽입, 물리 치료 등을 고려해볼 수 있습니다.

생후 1년 이내의 신생아는 경직과 같은 신경학적 증상, 무도병이 나타나는지 평가하는 것이 중요합니다. 영유아 시기에서 청소년시기까지 발달지연의 유무를 지속적을 평가하는 것이 중요하고, 척추측만증, 삼킴기능의 장애, 강직, 벤조산 나트륨(sodium benzonate) 치료를 통한 순차적인 혈장 글라이신 농도를 지속적으로 평가하는 것이 중요합니다.

금기사항으로는 Valproate(항경련제)는 혈액과 뇌척수액 내 글라이신 농축을 증가시키고, 경련은 발생시킬 수 있기 때문에 피해야 하는 합니다.  

비케톤성 고글라이신혈증(NKH)는 3번 염색체 단완(3p21.2-p21.1)에 위치한 AMT와 9번 염색체 단완(9p22)에 위치한 GLDC유전자의 돌연변이에 의해 발병되며, 상염색체 열성유전입니다. 자녀를 낳을 경우 25%는 환자이고, 50%는 증상이 없는 보인자이고, 나머지 25%는 정상입니다. 새로이 발현되는 돌연변이는 비케톤성 고혈당증 중 약 1%에서 발생되기 때문에 부모의 보인자 여부는 반드시 분자유전학적 검사를 통해 확인해보아야 합니다. 질환을 유발하는 돌연변이를 확인했을 경우 산전검사와 가족검사 모두 가능하며, 반드시 유전학 전문의와의 유전상담이 필요합니다.

원인

비케톤성 고글라이신혈증(NKH)는 3번 염색체 단완(3p21.2-p21.1)에 위치한 AMT와 9번 염색체 단완(9p22)에 위치한 GLDC유전자의 돌연변이에 의해 발병됩니다. 비케톤성 고글라이신혈증 환자의 약 80%에서 GLDC유전자의 돌연변이에 의해 발병되며, 환자의 약 10-15%에서 AMT유전자의 돌연변이에 의해 발병됩니다.

AMT와 GLDC유전자는 거대한 복합효소제 부분을 결합하여 단백질의 구조를 생성하는 역할을 합니다. 글라이신 절단 효소(glycine cleavage enzyme)로 알려진 이 복합효소제는 글라이신을 분해하는 역할을 합니다. AMT 혹은 GLDC유전자의 돌연변이는 이러한 복합효소제 역할을 방해하여 글라이신을 적절하게 분해되지 못하게 됩니다.

글라이신 절단 효소(glycine cleavage enzyme)가 결함이 있게 되면, 과다한 글라이신이 쌓여 체내의 장기와 세포에 독성으로 작용하게 되어 두뇌와 척수에 영향을 미치고, 인지장애, 경련, 그리고 호흡곤란의 증상이 나타나게 됩니다.

증상

비케톤성 고글라이신혈증은 신생아기에 글라이신 절단 효소의 결핍에 의한 글라이신 대사과정에 문제 발생하여 나타나는 질환으로 많은 양의 글라이신이 체내에 농축되어 뇌를 포함한 신체 내 세포에 영향을 미치게 됩니다.

비케톤성 고글라이신혈증의 주요 발병시기는 신생기입니다. 신생아시기 발병하는 유형 중에서 85%는 심각한 유형으로, 15%는 경한 유형으로 나타납니다. 영유가시기에 발병하는 유형 중에서는 50%는 심각한 유형으로, 나머지 50%는 경한 유형으로 나타납니다.

신생아유형(Neonatal presentation)

신생아유형에서는 생후 몇 시간이내에 진행성의 강직, 근긴장도저하, 근간대성 경련에 따른 무호흡과 때로는 인공호흡기 치료를 하지 않을 경우 사망에 이르기까지 심각한 증상이 나타나는 유형입니다. 생후 3주 이내에 자발적인 호흡을 되찾는 것이 신생아유형에서 가장 중요한 치료입니다. 진행성 인지장애와 경련이 나타날 수 있습니다. 초기 뇌전도(EEG)는 돌발성억제현상(burst-suppression)이 나타날 수 있고, 이는 점두경련(hypsarrhythmia) 혹은 다국소성 극파(multifocal spikes)가 나타날 수 있음을 의미합니다. 

영유아유형(Infantile presentation)

영유아유형은 강직이나 혼수상태가 신생아기에 나타나지 않습니다. 그러나 근긴장도 저하는 일찍부터 증상이 나타날 수 있습니다. 발달지연과 경련은 경할 수도 또는 치료하기 어려울 정도로 심각할 수 있습니다. 

심각한 유형(Severe outcome)

이 유형은 심각한 발달지연이 있고, 앉기까지만 가능하며, 제한적인 상호작용만이 가능합니다. 생후 1년 이후에 치료되기 어려울 정도로 심각한 경련이 나타나게 되어, 복합적인 항경련제가 필요하게 됩니다. 이 유형에서는 6개월 이전에 바빈스킨반사가 양성으로 나타나고, 조기 강직을 보이며 점차 진행됩니다. 또 한, 척추측만증과 삼킴장애로 인한 수유문제가 나타날 수 있습니다. 

비정형성 유형(Attenuated outcome)

이 유형은 발달 진행이 다양하게 나타납니다. 걷기, 신호언어, 특수교육을 통한 상호교류가 가능할 수 있습니다.  최근 연구에 따르면, 비케톤성 고글라이신혈증 환자의 65명중에서 생존한 아이의 20%까지가 걷고, 단어를 말할 수 있다고 보고되어 있습니다. 또한 강직증상도 경미하게 나타난다고 보고되어 있습니다. 이는 경련성 장애로 진행되어 주로 benzonate 혹은 dextromethorphan을 단독으로 사용하거나 혹은 단일 항경련제와 병용하여 치료를 고려할 수 있습니다.

경미한 강직증상을 경험한 성인에서는 valporate를 사용하게 되면 보상작용으로 혈청내 글라이신 농도가 오히려 더욱 상승할 수 있으므로, 금기됩니다. 

경한 유형(Mild outcome)

이 유형은 주로 1세 이후에는 나타나고, IQ는 60이상이고 때로는 학교 교육이 가능합니다. 경한 유형의 아이들은 주의력 결핍과 ADHD가 나타날 수 있고, 특징적으로 경련증상은 나타나지 않습니다.

잔여 효소 활동이 남아있는 유전자형(p.Ala802Val)을 가진 이 유형은 생후 2년 동안 조기의 집중치료를 받게 될 경우 정상적인 지능을 가질 수 있는 가장 좋은 예후를 보이기도 합니다. .

진단

임상학적 진단

비케톤성 고글라이신혈증의 임상학적 증상은 신생아나 유아기에는 근긴장도 저하, 원인불명의 혼수, 경련이 나타나고, 소아기에는 경련, 근긴장도 저하, 그리고 발달지연이 나타날 수 있습니다. 만약 비케톤성 고혈당증이 임상학적으로 의심된다면 아래와 같은 진단학적 검사방법으로 확인합니다.

첫 번째 단계의 검사(First tier testing)

첫 번째 단계의 검사는 혈장과 뇌척수액 내의 글라이신 농도 측정을 포함한 생화학적 스크리닝방법입니다. 혈장과 뇌척수액 내의 글라이신 농도의 상승으로 비케톤성 고글라이신혈증의 의심할 수 있고, 추가적인 확진검사가 필요합니다.

두 번째 단계의 검사(Second tier testing)

두 번째 단계의 검사는 비케톤성 고글라이신혈증의 원인 유전자인 GLDC, AMT, 그리고 GCSH 유전자의 분자유전학적 검사를 진행합니다.

세 번째 단계의 검사(Third tier testing)

세 번째 단계의 검사는 비케톤성 고글라이신혈증이 확진 받지 못했을 경우에는 간조직을 생검하여 글라이신 분할 효소(GCS)의 활동을 측정하여 진단할 수 있습니다. GCS(글라이신 분할 효소)는 P-protein, T-protein, L-protein, H-protein으로 구성되어 있으며 글라이신은 글리신 데카르복실라제로 알려진 P-protein에서부터 분할되기 시작합니다. 만약 P-, H-, or T-proteins이 결핍이 된다면 비케톤성 고글라이시혈증이 나타나게 됩니다.

- 비케톤성 고글라이신혈증의 대부분의 환자들은는 효소활동이 측정되지 않습니다. 
- T-protein이 결핍된 환자는 효소 활동이 25%까지 정상적인 효소활동이 이뤄질 수 있다고 보고되어 있습니다. MAT유전자가 돌연변이인 비케톤성 고글라이신혈증 환자는 GCS(글라이신 분할 효소)활동이 50%까지 남아있다고 보고되어 있습니다.

관리

초기 진단적 평가

신생아시기의 뇌 자가공명영상(MRI)

신생아시기에 뇌 자가공명영상(MRI)에서 뇌 형성이상의 발견된다면, 이는 좋지 않은 예후를 가질 확률이 높습니다. 후두와(posterior fossa)의 기형은 수두증으로 진행될 가능성이 높아집니다. 

뇌파검사(EEG)

뇌파검사에서 돌발성 억제현상(Burst- suppression pattern)이 나타난다면, 이는 경련 증상이 나타남을 의미하고, 좋지 않은 예후를 가지게 됩니다.

발달평가

생후 1년 동안 발달검사가 필요합니다.

치료 및 관리

심각한 비케톤성 고글라이신혈증의 환자는 어떠한 치료제도 효과적이지 못합니다. 그러나 일부 유전자 돌연변이에 따른 효소활동이 남아있는 경우라면 조기에 집중적인 치료를 할 경우에 신경학적 증상이 호전될 수 있다고 보고되어 있습니다.

최근 비케톤성 고글라이신혈증의 치료는 벤조산나트륨(sodium benzoate)과 글라이신의 수용체를 막아주는 NMDA(N-methyl D-aspartate)수용체를 병행하여 혈장내 글라이신의 농도을 감소시키는 방법입니다.

벤조산나트륨(sodium benzoate)

벤조산나트륨(sodium benzoate)의 권장용량은 250-750mg/kg/day으로 이는 혈장내 글라이신 농축을 정상범위까지 낮추는 역할을 합니다. 그러나 이 방법은 뇌척수액 내 글라이신 농도까지 감소시키지는 못합니다. 또 한, 항경련제로 유용하게 사용할 수 있습니다. 경한 환자에서는 행동양상까지 증상이 호전될 수 있다고 보고되어 있습니다.

경한 유형의 환자가 벤조산나트륨(sodium benzoate)을 복용했을 경우 간혈적으로 나타나는 심각한 강직증상이 호전될 수 있습니다. 그러나 심각한 유형에서는 고용량의 벤조산을 투약하더라도 심각한 인지 장애나 경련증상에 크게 효과가 나타나지 않는다고 보고되어 있습니다.

벤조산나트륨(sodium benzoate)의 용량은 환자 각 개인마다 알맞게 투약되어야 합니다. 벤조산나트륨(sodium benzoate)은 혈장 글라이신 농도가 치료적 범위까지 도달할때까지 점차적으로 50mg/kg/day로 증량합니다. 500-750mg/kg/day의 고용량의 벤조산나트륨(sodium benzoate)을 복용하게 되면 위염증상이 나타날 수 있고, H2수용기길항제와 같은 제산제 투약이 필요할 수 있습니다.

- 경한유형의 환자일 경우 벤조산나트륨을 200-450mg/kg/day의 저용량을 복용합니다.
- 심각한 유형의 환자일 경우 벤조산나트륨을 550-750mg/kg/day의 고용량을 복용합니다.

과도한 용량의 벤조산나트륨(sodium benzoate)의 투약은 환자에게 위험할 수 있습니다. 벤조산나트륨(sodium benzoate)의 독성은 치사율이 높기 때문에 매우 위험합니다. 고칼슘혈증과 혈장내 글라이신농도 감소(<150mmol/L)는 벤조산나트륨(sodium benzoate)의 고용량 을 투여했다는 첫 번째 증상입니다. 혈장 내 벤조산 농도는 잠재적인 독성을 평가하기 위해 유용한 검사입니다.

NMDA(N-methyl D-aspartate)수용체 길항제 (NMDA receptor site antagonists)

NMDA수용체 길항제로는 덱스트로메토판(dextromethorphan), 케타민(ketamine), 그리고 펠바메이트(felbamate)가 있습니다. 이 길항제는 경련증상을 완화시키는 역할을 합니다.

덱스트로메토판(dextromethorphan)은 일반적으로 5-15mg/kg/day의 용량을 사용하지만, 개인 차이는 조금씩 있습니다. 혈장 내 농도는 지속적인 평가가 필요합니다. 치료적인 수준은 아직 정해진 내용은 없지만, 0-100nmol/L이하로 유지되어야 합니다. 과도한 덱스트로메토판(dextromethorphan)사용은 수면장애와 행동과다를 일으킬 수 있습니다.

경련증상 조절

경련증상을 조절하는 것은 매우 중요합니다. 파열 억제 패턴(burst suppression pattern)이나 고부정뇌파(hypsarrhythmia) 같은 뇌파상 이상소견이 나타나는 심각한 경련을 조절함으로서 향후 발달과정에서 더 나은 예후를 낳을 수 있습니다. 신생아와 영유아에서의 근간대 경련(myoclonic seizures)이 나타난다면 항불안약물인 벤조디아제핀(benzodiazepines)의 사용을 고려해볼 수 있습니다. 페노바비탈(phenobarbital) 혹은 페니토인(phenytoin)과 같은 항간질 약물은 비케톤성 고글라이신혈증 환자의 경련증상을 조절하는데 효과가 제한되어 나타날 수 있습니다. 다양한 항간질 약물의 효과는 다양하게 나타나게 됩니다. 펠바메이트(felbamate)는 소아의 치료되기 힘든 경련증상에 효과적인 것으로 보고되어 있습니다.

그러나 이러한 치료는 간의 독성작용을 일으킬 수 있으므로 주의깊게 관찰하여야 합니다.

케톤생성 식이요법은 경련증상이 있는 일부 환자들에서 치료방법으로 사용되기도 합니다.

일부 연령이 높은 환자가 경련증상의 조절이 어려운 경우 미주신경 자극제를 다양한 용량으로 사용하여 효과가 나타난 보고가 있습니다. 

그 밖에 관리

위루관 성형술은 심각한 유형의 환자에서 삼킴 장애가 있는 경우 조기 관리를 위해 고려될 수 있습니다. 또 한, 필요시 물리치료를 고려해 볼 수 있습니다. 척추측만증은 표준 프로토콜에 준하여 관리합니다.

합병증 관리

벤조산나트륨(sodium benzoate)을 복용하는 환자는 혈장 카르니틴 농도를 평가해보아야 합니다. 카르니틴의 수치가 정상보다 낮다면 혈장 내 농도가 정상이 될 때까지 카르니틴의 복용이 필요합니다.

주의해야 할 사항

비케톤성 고글라이신혈증의 환자에서 항간질제로 발프로에이트(valproate)사용하는 것은 금기입니다. 발프로에이트(valproate)는 혈장과 뇌척수액 내 글라이신 농도를 증가시키고 경련증상을 더 악화시키게 됩니다. 결과적으로 경한 환자일지라도 발프로에이트(valproate)로 인해 심각한 강직, 혼수, 심각한 경련 그리고 무도증이 나타날 수 있습니다.

관련 사이트

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1357/

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/glycine-encephalopathy