개요

선천성부신증식증(congenital adrenal hyperplasia)은 여아에서 볼 수 있는 남성화 원인 중 대표적인 질환으로 애매모호한 외부 성기를 가진 환자의 50%를 차지하며, 발생빈도는 출생아 14,000명 중 한 명 꼴입니다. 코티졸 합성과정에 관여하는 효소들이 결핍되어 부신피질자극호르몬(ACTH)의 과합성이 야기되어 부신피질증식증이 발생하고 그에 따른 뚜렷한 생화학적, 임상적 양상을 보이게 됩니다. 즉 결핍된 효소작용 이전의 전구물질이 증가되고, 호르몬의 불균형으로 태아 성기발달의 장애와 색소침착, 염분소실 등의 증상이 나타납니다. 이들 효소의 결핍은 상염색체열성으로 유전됩니다.

원인

선천부신증식증에서 여성의 남성화를 일으킬 수 있는 효소 결핍은 21-hydroxylase와 11β-hydroxylase 2가지가 있습니다. 원인 유전자로는 스테로이드 호르몬의 합성에 관여하는 효소의 4개의 유전자(CYP21, CYP17, CYP11B1, HSD3B2)와 세포내 콜레스테롤 전달 단백질 유전자(steroid acute regulatory protein; StAR)을 합해 모두 5가지가 알려져 있고 이들 유전자에 돌연변이가 생기면 선천성부신증식증이 발생하게 됩니다. 

임상증상

21-수산화효소(21-hydroxylase) 결핍

단순남성화형 (simple virilizing form) 

21-hydroxylase 결핍은 영아에서 애매모호한 성기를 가진 경우에서 가장 흔한 원인이며 50,000명당 한 명으로 발생하고 전형적 선천성부신증식증의 25%를 차지합니다. 21-hydroxylase 결핍으로 인해 코티졸 합성이 감소되어 부신피질자극호르몬이 증가하고 부신에서 다량의 코티졸 전구체들이 형성되어 혈장내 17-hydoxyprogesterone과 21-deoxycortisol이 증가하며, 출생후 이러한 스테로이드의 대사물은 17-ketosteroid, pregnanetriol, 11-ketopregnanetriol 형태로 소변으로 배설됩니다. 21-hydroxylase 결핍에서는 유전적 성, 성선의 분화, 그리고 내부 생식기의 형태형성은 정상입니다. 부신의 스테로이드 합성의 장애가 태아 초기에 시작되므로 출생시 어느 정도의 남성화가 대부분에서 존재하며, 음핵비후와 다양한 정도의 음순 음낭 융합이 있고, 질은 요도와 함께 열려 있습니다. 출생 후 남성화 현상이 진행되어 음모와 액모가 조기에 발현되고 여드름이 나타나며 음성이 남성화됩니다. 여성 환자는 나이에 비하여 신장이 크며 골화는 진행되어 있고, 근육 발달이 좋으며 일반적으로 남성의 체형을 갖습니다. 내부 생식기가 여성이지만 유방 발달과 월경은 일어나지 않기 때문에 많은 여성 환자들이 성인까지 진단이 안되며 남성으로 양육되는 수도 있습니다. 

염분소실형 

심한 21-hydroxylase 결핍을 가진 환자에서는 남성화와 염분소실이 모두 일어나는데, 이 형은 고전적 선천성부신증식증의 75%를 차지합니다. 저나트륨혈증, 고칼륨혈증, 산혈증, 탈수, 저혈압이 생기고 치료하지 않으면 사망하게 됩니다. 환자의 50%에서 첫 염분소실증상이 생후 6∼14일경에 발생하며, 점진적인 체중 감소와 탈수를 나타내고. 구토가 식욕부진과 함께 뚜렷해집니다. 청색증과 호흡곤란이 나타나며 치료하지 않으면 수 주 내로 사망합니다. 염분 소실의 정도가 남성화 정도와 일치하지 않으므로 경도의 남성화가 있는 여아의 경우에도 생후 몇 주 동안은 부신기능저하 증세를 주의깊게 관찰하여야 합니다. 

비전형적인 형 (nonclassical) 

21-hydroxylase 결핍 선천성부신증식증의 증세가 약한 지발형은 임상증세가 다양하며, 전형적 21-hydroxylase 결핍증과는 달리 출생이 외부 성기의 변화, 탈수증세는 없고 대개 사춘기로 진행함에 따라 부신성호르몬 과잉증세를 보입니다. 지발형은 대부분 사춘기때부터 월경불순, 배란 장애, 심한 여드름, 남성형 체모(hirsuitism), 불임 등의 증세를 호소하며, cortisol의 투여로 호전됩니다. 정상보다 높은 부신 성호르몬에 의하여 골연령이 빨라지기도 하고 골단 성장판의 조기융합을 조장하여 최종 신장은 예측치보다 더 작아지기도 합니다. 때로는 남여 모두에서 무증세로 지내기도 합니다. 

11β-수산화효소 (11β-hydroxylase) 결핍 

두 번째로 많은 선천성부신증식증으로서, 11-deoxycortisol과 11-deoxycorticosterone이 많이 형성되며, 11-deoxycorticosterone은 혈중 나트륨의 농도를 증가시켜 고혈압을 초래하고, testosterone의 과잉분비로 남성화가 초래됩니다. 

선천성지질성부신증식증 (20,22-데스몰라제 결핍(20,22-desmolase, StAR 결핍)

20,22-데스몰라제(20,22-desmolase)는 콜레스테롤에서 프레그네놀론(pregnenolone)으로 전환시키는데 관여하며 고환, 난소 및 부신피질에서 스테로이드 합성의 첫 단계에 관여하는 속도 제한효소(rate-limiting enzyme)입니다. 따라서 환자들은 심한 염분소실이 있으며 염류코르티코이드, 당류코르디코이드와 성호르몬 등 3개의 호르몬 합성이 모두 손상되고 남성 환자는 여성 외부 생식기와 남성 생식관을 갖습니다. 콜레스테롤로 되어 있는 지방질의 침착이 부신피질세포와 성선내에 현저하여 일명 지질양부신증식증(lipoid adrenal hyperplasia)이라고 불립니다. 최근에는 분자유전학적으로 StAR라는 스테로이드와 성호르몬합성에 영향을 끼치는 단백질의 돌연변이에 의하여 콜레스테롤이 미토콘드리아내막에 도달하지 못함이 발견되었고, 한국인과 일본인에서는 258번째 glutamine이 정지코돈 (Q258X)으로 치환된 돌연변이가 가장 흔합니다. 대부분의 환자가 영아기에 당류코르티코이드와 염류코르티코이드 부족으로 인한 부신성발증(adrenal crisis)으로 사망하기 때문에 빨리 진단하여 당류코르티코이드와 염류코르티코이드를 투여하여 적절히 치료하여야 생존할 수 있습니다. 남성에서는 불충분하게 남성화되므로 46 XY 남성 환자는 대부분 여자로 길러지지만 여성에서는 생식기 발육이 정상이며, 남자가 여자보다 3배정도 높게 이환됩니다 

진단

임상소견 및 가족력 

- 애매한 성기와 여성 가성반음양의 모양을 가졌고

- 양측 잠복고환을 가진 표현형이 남자인 경우

- 쇼크 또는 심하게 탈수 증상이 있거나 체중 증가가 되지 않는 영아

- 사춘기 이전에 남성화가 있는 남아나 여아인 경우

- 가족력에서 이전에 이환된 형제가 있거나 영아기에 예기치 않은 죽음 또는 성조숙증을 가진 남자 형제가 있을 수 있습니다.

생화학적 검사

혈장 및 소변에서 여러 가지 효소 측정 

골반 초음파 검사

내부 생식기의 성질을 결정 

부신피질자극호르몬 자극검사

유전자 검사 

산전 진단 & 치료

양수나 융모막조직 세포에서 효소 및 유전자 검사를 통하여 산전 진단이 가능하고 dexamethasone 등으로 산전 치료를 합니다.

치료

- 염분소실형의 부신성발증(adrenal crisis) : 생리 식염수 & 전해질 균형

- Hydrocortisone 치료

- Fludrocortisone