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유전성 대사 질환

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레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)

개요

Lesch-Nyhan syndrome은 1964년 Lesch와 Nyhan에 의해 처음으로 보고된 질환입니다. HPRT 효소결핍에 의해서 신경계, 신장, 그리고 류마티스성 이상 증상을 발현시키는 특성의 선천적 퓨린(Purine) 대사 장애 질환으로서, 빈도는 380,000명 중 한 명 정도입니다.

Lesch-Nyhan syndrome은 3개월에서 6개월경에 근긴장 저하와 발달지연의 특징을 보이며, 앉는 것이 어렵고 걷지 못하는 보행 장애의 특징을 나타냅니다. 2~3세에 인지장애와 함께 손가락, 손, 입술, 뺨 안쪽을 물거나 머리와 팔을 세게 흔드는 등의 행동장애를 나타냅니다.

요산이 과생산 되어 요산과 다혈증이나 요산과다뇨증, 결절성 통풍, 관절염, 요로결석, 요산성 신증 등이 나타납니다.

평균 수명은 20~30대로 적절한 관리를 해주면 40세 정도까지 생명을 유지할 수 있고 약물치료 없이 관리가 잘 안 되는 경우에는 5세 이하의 연령에서 대부분 사망합니다.

원인

X 염색체와 연관된 반성열성유전 양식으로 남성에게서 발생합니다. Xq26-27.2에 존재하는 hypoxanthin-guanine phosphoribosyl transferase (HPRT) 유전자의 돌연변이로 인해 이 효소의 완전 결핍이 원인입니다. 변이는 HPRT 유전자 9개의 exon 모두에서 확인되어 있습니다. HPRT 결핍에 의해 purine nucleotide가 과도하게 자체 합성되어 요산이 과생산 됩니다.

임상증상

신경학적 증상

발달지연

3개월에서 6개월 사이에 대근육 운동의 지연이 시작되며, 생후 1년에 발달지연을 보입니다. 앉고, 기고, 걷는 발달을 하지 못합니다. 빈번한 구토를 동반한 발달 장애가 있습니다.

행동학적 특성

강박적 자해 행동 (85%)

평균적으로 2~4살에 시작하며 평생 동안 자해적 행동장애를 보입니다. 입술과 입안 볼쪽의 점막을 물어뜯기 시작하여 손가락과 손을 물어뜯고 머리를 흔들기 시작하는 등 자해적인 다양한 행동특성을 보입니다.

언어발달

중추 또는 말초신경계의 손상으로 인하여 근육조절이 제대로 되지 않기 때문에 불완전한 마비성 구음장애와 말더듬이 현상이 발생합니다.

인지능력

정신지체 ( IQ : 40~80)

조정장애

초기에는 손과 발이 구부러지고 뒤트는 동작을 느린 동작을 계속하며, 일정한 위치를 찾지 못하는 무정위 운동증이 약하게 보이기 시작하여 춤을 추는 것 같은 무도병 형태를 보입니다. 또는 초기에 근력저하를 보이다가 운동실조증이나 무도병 같은 과운동성에서 강직성을 띤 긴장항진, 반사이상항진, 근육의 급격한 경축과 이완이 서로 반복해서 계속되는 발목관절의 간대성경련 등의 순으로 진행됩니다.

신장계 이상

소변의 오렌지색 결정체 (요산 결정체), 폐쇄성 신증, 신결석증 등이 나타납니다.

골격근 이상

급성 통풍성 관절염, 피하조직이나 기타조직의 요산나트륨 결정체의 침착으로 인한 통풍결절, 또는 관절이 신전하는 부위인 팔꿈치, 무릎, 발가락부위의 통풍결절이 발생합니다.

기타

성장 지연, 사춘기 지연, 고환 위축, megaloblastic anemia(거대적혈모구빈혈)등의 증상을 보입니다.

진단

임상적 진단

생후 1년 동안 발달지연, 신경학적 특징, 인지장애, 행동장애를 보이는 남자의 경우 Lesch- Nyhan syndrome을 의심해볼 수 있습니다.

MRI, CT 촬영

대뇌기저핵 또는 대뇌의 위축증, EEG 검사 이상 소견

혈청검사

혈중 요산이 과잉으로 존재하는 요산과다증, 용혈성 또는 대적혈구성 빈혈, 크레아틴과 BUN수치의 상승 등을 보입니다.

소변검사

요산이 결정화된 소변, 혈뇨, 요산과 크레아틴의 비율상승 등이 보입니다.

분자유전학적 진단

HPRT 유전자는 Lesch-Nyhan syndrome과 관련된 유일한 유전자로 진단받은 남자의 76%에서 발견되었습니다.

House-keeping gene으로서, 모든 조직에서 발현되는 유전자입니다. 그러므로 말초혈액 백혈구로부터 분리된 RNA를 이용하여 HPRT 유전자의 돌연변이 여부를 검사합니다.

산전에는 융모막 검사나 양수검사를 통해 배양 된 태아세포에서 유전자 검사나 효소 검사로 진단할 수 있습니다.

Gene Symbol	Chromosomal Locus	Protein Name
HPRT1	Xq26-q27.2	Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase

비특이성 정신지체, autism, Rett syndrome, Cornelia de Lange syndrome, Tourette syndrome, familial dysautonomia, choreoacanthocytosis, sensory neuropathy including hereditary sensory neuropathy type 1, and several psychiatric conditions과의 감별진단이 필요합니다.